研究背景

阿尔茨海默病(AD)占全球智退症(Dementia)病例的60-70%，是21世纪人类所面临的主要健康挑战之一。智退症（尤其是阿尔茨海默病）是一种渐进性的神经退行性疾病，患者在临床确诊前通常会经历几十年的病情发展期。由于现有针对阿尔茨海默病患者的疾病修饰治疗短时间内难以成功，因此研究人员开始转向通过早期干预来减缓疾病的进展。

最近，《柳叶刀》智退症预防、干预和护理委员会在阿尔茨海默病早期的9个致病风险因素（低教育水平、高血压、听力损伤、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏运动、糖尿病和低频社会交往）的基础上增加了3个新的风险因素（过度饮酒、头部创伤和空气污染）。报告显示，如能对这12个风险因素的有效干预，高达40%的病例（其中低教育水平者占7%，听力损伤者占8%）能够预防或延迟智退症的发病。另一项前瞻性研究通过大型荟萃分析，确定了阿尔茨海默病的10个致病风险因素，包括糖尿病、高同型半胱氨酸血症、体重指数管理不善、低教育水平、中年高血压、直立性低血压、头部创伤、低认知活动、压力和抑郁等。上述多项研究均强调神经退行性疾病存在一个重要特征，即临床诊断前存在长达20年的前驱期。因此，本研究旨在通过基层医疗中记录的症状，详尽分析阿尔茨海默病患者确诊前的潜在风险因素。

数据获取

本研究从欧洲的一个大型标准化数据库（The Health Improvement Network database）中提取了近4万名阿尔茨海默病患者的匿名健康信息，其中英国患者20214名，数据起止时间为1996年1月1日到2020年3月31日；法国患者19458名，数据起止时间为1998年1月4日到2019年2月20日。上述患者都进行至少两年的随访，对每个病例均随机选取了一名性别、年龄相匹配且无神经退行性疾病诊断史的人员进行对照，且英法两组被试与对照组每年的平均就诊次数相当。本课题使用logistic回归算法，分析了国际疾病分类标准（第10版）中对应的每种症状与阿尔茨海默病之间的关联，对确诊前的三个不同时期进行分析以区分阿尔茨海默病的危险因素（确诊前10-15年）、早期症状（确诊前2-10年）和合并症状（确诊前2年）。

 表1. 阿尔茨海默病组和对照组的人口学特征

研究结果

针对阿尔茨海默病确诊前2年、2-10年和10-15年三个阶段，本文作者对123种可能的症状进行了匿名测试。在2-10年的前驱期内，经过Bonferroni校正后，在两国患者的123种症状中，有10种（8%）与阿尔茨海默病的诊断呈现显著正相关（表2；图1），即早期症状可能包括重度抑郁症、焦虑、有严重压力且出现适应障碍、听力损失、便秘、脊椎病、体重异常减轻、不适和疲劳、记忆力减退、晕厥和虚脱。

但在10-15年的时间范围内，这些症状与阿尔茨海默病的诊断均没有显著相关性。在这两个国家的患者中，没有发现以上症状会增加阿尔茨海默病的发病风险。

另外12种症状（即甲状腺功能减退、睡眠障碍、脑血管疾病、低血压、腹股沟疝、背痛、其他泌尿系统疾病、尿失禁、夜尿、头晕和眩晕、前臂骨折、骨折等），在0-2年期间，与两国患者阿尔茨海默病的发病率呈显著正相关，即包括上述9种症状（除脊椎病外）在内的21种症状可能是阿尔茨海默病的合并症状。

表2. 确诊前2-10年内与阿尔茨海默病诊断相关的所有变量的比值比

图1. 确诊前2-10年内与阿尔茨海默病诊断相关的症状

研究者在对比被试组和对照组的各种症状发病率随时间的变化时发现，抑郁和焦虑是与阿尔茨海默病相关且出现最早的症状，至少在确诊前9年就已出现；其次是便秘和体重异常减轻，普遍在确诊前7年出现。

研究结论

本研究为阿尔茨海默病相关的潜在风险因素和早期症状提供了新证据，这些迹象在初级医疗环境中就可以观察到，对阿尔茨海默病的一级预防和二级预防提供了指导。

原文：Identifying health conditions associated with Alzheimer’s disease up to 15 years before diagnosis: an agnostic study of French and British health records

作者：Thomas Nedelec, Baptiste Couvy-Duchesne, Fleur Monnet, Timothy Daly, Manon Ansart, Laurène Gantzer, Béranger Lekens, Stéphane Epelbaum, Carole Dufouil, Stanley Durrleman

期刊：Lancet Digit Health

发表时间：2022.03

DOI：10.1016/S2589-7500(21)00275-2