机器学习如何助力阿尔茨海默病诊断？

【研究背景】

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人群体常见的健康问题之一，目前尚无能够缓解该疾病的方法。生物标记物能够为阿尔茨海默病的早期诊断提供应用价值，但疾病终点指标和生物标记物的缺乏在一定程度上导致了诊断困难。学者Nicholas等人提出通过机器学习方法分析脑电图（EEG）可能成为这一难题的解决方案。

【研究方法】

1. 被试

20名患者（男8名，女12名，以下简称AD）与23名健康对照组（均为无神经系统原发疾病的非AD患者，男13名，女10名，以下简称HC）参与该研究。AD从黎巴嫩的医院和诊所招募，HC从当地的社区招募。所有实验均按照独立伦理委员会（IRB）的相关指南和规定进行，所有被试或其法定监护人均按照IRB的相关指南和规定知情同意参与研究。

病史筛查后，对被试进行认知筛查测试和静息脑电图记录。以简易精神状态检查量表(MMSE)作为临床指标，在定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力和语言能力5个方面表征被试的整体神经认知表现。AD组的MMSE评分在3 - 21之间(平均MMSE为11.6±5.1)，HC组的MMSE评分在25 - 30之间(平均MMSE为28.1±1.6)。

（注：MMSE评分标准：最高得分为30分，分数在27-30分为正常，分数<27为认知功能障碍。）

2.  脑电信号采集与数据预处理

1）脑电信号采集

采用32导脑电系统记录脑电信号。按照传统的“10-20”电极布局方法放置电极。信号最初在1000hz或1024hz的采样频率进行采集，然后降采样到250hz的公共频率。在5 分钟的静息态下，被试坐在舒适的椅子上，要求保持放松，闭眼但不要入睡。

2） 数据预处理

脑电数据的预处理包括降采样、滤波和分割。

实验首先排除2名信号质量较差的AD患者数据。基于已有文献，从32个通道中选择了14个最具代表性的通道（Fp1、Fp2、F7、Fz、F8、T7、C3、Cz、C4、T8、P7、P8、O1、O2）进行建模。其次，对于每个通道，研究者检查了整体信号质量和阻抗水平，并排除质量低或无法修复的通道。剩余的脑电数据被降采样到250 Hz，并采用高通（3 Hz）和低通（35 Hz）滤波器，最后将脑电数据分割成1秒为单位的片段，并使用基于支持向量机的自动分析流程对每个片段进行伪迹检测。

3.  特征提取和统计分析

首先，使用MATLAB中的双边周期图函数计算每个通道的频谱密度（Power Spectral Density，PSD），并进行归一化处理（每个频率窗口的PSD除以3-30Hz所有频率窗口PSD的总和）。其次，对δ波（1-4赫兹）、θ波（5-9赫兹）、α波（10-13赫兹）和β波（14-32赫兹）四个波段进行频谱密度计算，通过对被试的14个通道进行平均得到平均通道带通滤波的脑电图（EEG）。最后，使用配对的双尾t检验对不同组别之间的频谱密度进行比较分析，并从中挑选出存在显著性差异的指标来指导机器学习模型的构建。

4.  特征选择和机器学习

图1. (A) HC和AD的功率谱密度

(B) 频率带的平均频率（注：δ:1-4Hz, θ:5-9Hz, α:10-13Hz和β:14-32Hz）

（注：所有通道的脑电图通过对每个被试的所有通道的PSD进行平均得出，阴影区域表示SEM均值的标准误差）

图2. (A)两组被试的14个脑电通道在δ、θ、α和β频段的功率谱密度

(B)每个频段中各个通道的t检验值

(C)5-11Hz之间每个赫兹频段的t检验值

（注：在B、C两个热图中，红色表示p值小于0.05，选用黄色矩形框选四个P值最小的特征为机器学习的特征）

由图1A可以看出，HC和AD在5到11赫兹之间的频率区间差异性最大，研究者对该频率区间进行研究，根据功率谱密度图（如图2）进行特征选择，得到了98个特征（7赫兹的频率区间 ×14个通道），基于两组之间的最高显著水平（图2C的四个黄色矩形框）建立了一个通道-频带数据集用于训练二分类模型。经过尝试多种分类算法，最终使用效果最好的逻辑回归算法。通过比较样本的真实标签与预测标签，计算了在k折交叉验证中的分类准确率。以上方法的概括如图3所示。

图3. 自动化识别流程概述

（注： A：EEG数据收集，B，C：从时域到频域的转换，D：频率降采样，E：去除低质量通道，F：基于支持向量机的自动化伪迹检测与去除，G：特征提取与选择，H：输入到机器学习模型（逻辑回归））

5.  实验结果与分析

1）功率谱密度(PSD)分析：

在对所有通道的平均PSD进行定量分析时，研究者发现AD与HC之间存在显著差异（如图1所示）。具体而言，在θ波段中，HC的平均PSD较低（0.32±0.01），而AD的平均PSD较高（0.41±0.02），p＜0.001；在α波段中，HC的平均PSD较高（0.46±0.02），而AD的平均PSD较低（0.35±0.02），p＜0.001。同样，在β波段中，HC的平均PSD较高（0.070±0.002），而AD的平均PSD较低（0.067±0.001），p＜0.001。对各个通道的PSD分析进一步显示了特定电极在不同波段（如图2A、B）和频率区间（图2C）上的显著变化。

根据统计结果，基于最高显著性水平（即最低p值）选择了以下4个PSD特征：通道P8的8Hz（p=0.001）、通道P8的7Hz（p=0.002）、通道Fp2的7Hz（p=0.003）和通道Fp1的7Hz（p=0.009）。基于已有文献，AD的进展表现为低频功率（δ波和θ波）密度的增加和高频功率（α波、β波）密度的降低，本研究的结果大致符合以往研究的发现，虽然HC和AD患者之间的δ波没有显著变化，但可以观察到AD患者θ波功率密度的增加以及α波和β波功率密度的降低。

2）逻辑回归（LR）分析：

使用逻辑回归分析，数据集平均准确率达到81.11% （AUC：86.58%，精确度：78.33%，召回率：75%），超参数包括：C=1，class_weight=None，fit_intercept=True，max_iter=400，multi_class='auto'，penalty='l2'，solver='liblinear'。

【研究结论】

综上所述，本研究通过机器学习方法对脑电图进行分析，成功开发了一个准确率达到81%的逻辑回归模型。该模型可作为辅助手段用于临床诊断阿尔茨海默病，以提高诊断效率。为了进一步验证本研究的结果，本模型还需要在更大的数据集上进行进一步的评估和测试。

【文献信息】

原文：The development of an automated machine learning pipeline for the detection of Alzheimer’s Disease

作者：Nicholas Chedid, JudieTabbal, Aya Kabbara, Sahar Allouch & Mahmoud Hassan

期刊：Scientific Reports

发表时间：2022.12

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22979-3