【研究背景】

研究发现男性和女性在语言处理方面存在差异，但对于支持这种差异的大脑功能是如何运作的，我们还知之甚少。例如，许多研究发现了语言流畅性任务中的性别差异，在这些任务中，受试者在有限的时间内尽可能多地生成特定类别的语义项目(例如，动物，水果)或以指定字母开头的单词(Kimura 1992;Herlitz et al . 1999;Maitland et al . 2004)。这种差异也反映在语言神经障碍的不同影响上，如发展性阅读障碍(Rutter et al . 2004)和口吃(Drayna et al . 1999;Mohammadi et al . 2017)，相较而言男性比女性更容易受到影响。我们发现以往的研究表明，男性和女性在语言处理方面存在差异，但对于这种差异的神经基础了解还不深入。因此，本研究通过使用功能磁共振成像技术，对男性和女性进行语义决策任务的大脑活动进行了扫描，并利用脑网络分析方法研究了语言区域之间的动态相互作用、功能分离和整合等方面的性别差异。

【研究方法】

1.被试

本研究共招募大学生和研究生60人。所有参与者的母语都是普通话，英语是第二语言。1名男性和1名女性未能完成扫描，剩余的58名受试者被纳入进一步分析(男性28名，年龄19-27岁，平均年龄= 22.54，标准差(SD) = 2.44;女性30名，年龄18 ~ 31岁，平均年龄23.57岁，SD = 3.02)。他们均为右利手者，男女利手性测验得分无差异[t₍₅₆₎ = - 0.41, P = 0.69]。男性和女性在语音处理和视觉正字法技能上也相当。54名受试者(28名男性和26名女性)完成了一系列单独进行的行为测试，包括口头短期记忆测试、语音意识测试、快速数字命名测试和视觉正字法技能测试。

2.实验设计

实验采用了块设计（block design）的方法。实验包括语义决策任务和字体大小判断任务，两个任务块交替进行。每个任务块包括一个2秒的指令和12次试验，试验在块内随机排列。每个条件下总共有60个试验。每个试验中，两个汉字以白色显示在黑色背景上，一个在上方，一个在下方，中间有一个定位十字。每个汉字的显示时间为2000毫秒，之后是1000毫秒的定位间隔。文字的频率、熟悉度和视觉复杂度在各个条件下是匹配的。在语义决策任务中，有一半的60个词对是同义词，另一半不是。在字体大小判断任务中，选取的词对没有语义关联，其中一半的词对字体大小相同，另一半的字体大小不同。参与者被要求尽可能快速和准确地完成任务。

3.磁共振成像采集与数据预处理

1）磁共振成像采集

在这项研究中，研究者使用了磁共振成像技术来扫描参与者的脑活动。磁共振成像（MRI）扫描是在中国北京大学使用配有64通道头部线圈的3T西门子Prisma扫描仪进行的。采用交错多层回波平面成像（EPI）序列（重复时间（TR）/回波时间（TE）/f唇角=2000 ms/30 ms/90^◦；体素大小=2 × 2 × 2 mm³，视场（FOV）=224 mm× 224 mm）采集功能图像。最终共获取 64 张轴向切片来覆盖整个大脑。然后使用T1加权磁化准备的快速梯度回波序列（TR/TE/f唇角=2530 ms/ 2.98 ms/7^◦；体素大小=0.5 × 0.5 × 1 mm³，视场=256 mm × 256 ms）来采集高分辨率解剖图像。视觉刺激通过投影仪得以呈现在半透明屏幕上，然后受试者通过连接在头部线圈上的镜子观看屏幕。

2）数据预处理

采用统计参数映射软件(SPM12, Wellcome Trust Centre for Neuroimaging)对成像数据进行预处理。首先对功能图像进行切片时间校正，以校正不同切片获取时间之间的差异，然后重新对齐到第一次扫描以校正头部运动。将T1图像与均值函数图像共配后进行分割。这一步产生的变形场，用于将所有功能图像在空间上归一化到MNI模型。然后使用全宽度为5 mm的各向同性高斯核对归一化后的EPI图像进行空间平滑。

【数据分析】

1.脑激活分析

在这项研究中，研究者使用功能性磁共振成像（fMRI）技术对参与者的脑活动进行分析。首先，他们对fMRI数据进行了预处理，包括切片时间校正和运动校正。然后，使用统计参数映射软件对T1图像进行分割和空间标准化。接下来，对标准化后的fMRI图像进行平滑处理。研究使用了广义线性模型（GLM）来获得与每个刺激条件相关的参数估计（beta）图像。GLM包括以卷积血氧响应函数的箱状函数为模型的回归器。接着进行了运动相关变量和高通滤波处理，以消除与运动相关的方差和低频漂移。之后为每个受试者生成了对比图像，并在第二层创建了组对比图像并进行了多重比较的修正。最后进行了感兴趣区（ROI）分析，以检查女性和男性之间的激活水平差异。根据组分析定义了ROI掩模，并使用双样本t检验比较了性别之间的对比估计。

2.DCM 分析

研究者使用了DCM（动态因果调节模型）分析来探索男性和女性之间的大脑区域之间的动态相互作用。他们选择了三个特定的左脑区域（IFG三角部分，左后STG和左SPL）作为感兴趣的ROIs，并比较了三个不同的模型家族，这些模型家族在输入进入模型的区域上有所区别，分别是通过IFG、STG或SPL。每个模型包含6个内在连接和1-6个调节输入，共有63个可能的模型。根据超过概率来比较不同模型家族生成观察数据的相对优势。

3.图论分析

首先，研究构建了一个脑网络的图形表示，其中节点代表脑区域，边代表它们之间的连接。然后，通过应用不同的数学度量，如度、聚类系数和最短路径长度，对图进行分析。

4.基于网络的分类分析

研究者使用了大脑连接特征进行分类分析，旨在探索功能连接如何区分男性和女性。他们利用包含90个ROIs的AAL图谱，构建了每个参与者的90×90皮尔逊相关矩阵，并将其转化为向量形式进行分类。在交叉验证的每个迭代中，矢量特征进行线性缩放，接着应用双样本t检验选择区分特征，排除无信息特征（P值设定为0.001）。通过可视化工具（BioImage Suite），将用于SVM分类的显著连接呈现出来。为了评估分类准确度的显著性，进行了置换测试（5000次置换）。

图1 . DCM分析结果。(A)内禀连接(左)和调制连接(右)的群均值。(B)调节性连接表现出显著的性别效应(正值表明男性的连通性更强，负值表明女性的连通性更强)。

线上方为重要连接参数的平均强度，括号内为概率值。误差条表示平均值的标准误差。

语言区域不能完全用语言任务行为表现的性别差异来解释。

与对照组相比，在额叶、顶叶和颞叶中广泛存在的一组区域(312条边连接78个节点)与语义决策条件相关(补充图2)。重要的是，两性之间在双侧前额叶腹侧区域、后顶叶皮层、内侧颞叶和扣带皮层之间发现了不同的网络(女性比男性多:28个ROI中有59个连接的网络;雄性>雌性:21个ROI中有48个连接的网络)(图2A)。虽然女性的前额叶前部和后顶叶区域之间有更强的连接，但男性的连接更强，而且更短，主要局限于更前的大脑区域。

图2 . 大脑网络中的性别差异。(A)基于网络的统计分析显示女性(左)和男性(右)之间的联系更大。(B)男性和女性语言功能网络的拓扑特性。∗p < 0.05，∗∗p < 0.01。误差条表示平均值的标准误差。

图3 . 基于网络的分类分析。(A)用于分类分析的脑连接特征。左侧代表有助于分类分析的大脑连接特征，右侧描绘皮层叶，对应于左侧的颜色编码节点。(B)准确度排列分布的直方图。使用真实标签得到的精度值(0.7586)用红色三角形表示。

【实验结果】

1.行为结果：

混合设计方差分析以任务（语义判断与字体大小判断）为被试内因子，性别（男性 vs. 女性）为被试间因子，且该混合设计方差分析显示性别对反应时间（RT）有明显的主效应[F₍₁₎ = 8.17, P = 0.006]。后续的双样本t检验显示，在语义判断 [t₍₅₆₎ = 2.44, P = 0.018] 和字体大小判断 [t₍₅₆₎ = 2.74，P = 0.008] 中，男性的反应时间均长于女性。任务的主效应也很明显[F₍₁₎ = 268.61, P = 0.000]，但任务与性别对RT的交互效应不显著[F₍₁₎ = 0.00, P = 0.983]。在准确性方面，性别效应[F₍₁₎ = 2.07, P = 0.156]、任务效应[F₍₁₎ = 0.38, P = 0.538]或任务与性别的交互效应[F₍₁₎ = 0.28, P = 0.598]均不显著。

2.脑激活结果：

从补充图1A和补充表2中可以看出，男性和女性激活的脑区基本重合，主要集中在左侧额下回和中回(BA45/44/9/46)、左侧颞上回/中回(BA22)、左侧顶叶上回(BA7)、左侧枕下回和中回及梭状回(BA18/19/37)。直接比较男性和女性组之间的大脑活动没有发现显著的差异，即使在P = 0.001(未校正)的自由统计阈值下也是如此。此外，在额叶[t₍₅₆₎= - 0.63, P = 0.53]、颞叶[t₍₅₆₎ = - 1.15, P = 0.26]和顶叶[t₍₅₆₎ = - 0.70, P = 0.49]的大脑激活半球偏侧性上没有性别差异(补充图1B)。

3.DCM结果：

我们进行了 DCM 分析，以研究大脑区域之间的动态互动是否存在性别差异。DCM 分析显示，左侧 STG 对男性和女性的影响最大。三个确定的 ROI 的激活水平没有明显的性别差异。在有效连接方面，性别对调节性连接有显著影响，但对内在连接没有影响。结果表明，性别对语言区域之间动态交互的影响不能完全由语言任务中行为表现的性别差异来解释。

4.图论分析结果：

我们比较了男性和女性之间的拓扑性质使用排列测试。从传递性(P = 0.004)和整个网络的平均聚类系数(P = 0.029)来看，男性的功能隔离程度高于女性，功能整合水平低于女性(但3个节点的聚类系数不显著)。雌性的特征路径长度值较低(P = 0.035，越低越一体化)，小世界度值较高(P = 0.014)。通过接近中心性(P = 0.003)和特征向量中心性(P = 0.004)，女性左侧SPL的中心性值较高，这表明该区域可能对女性的信息流起着更重要的控制作用(图2B)。为了进一步研究网络属性是否与语言能力相关，我们测试了语言行为测试与网络属性以及语义决策任务RT与网络属性之间的相关性。我们发现语音意识测试得分与特征路径长度呈负相关(r = - 0.282, P = 0.039, n = 54)，语义决策任务RT与整体效率呈负相关(r = - 0.262, P = 0.047, n = 58)。特征路径长度越低，整体效率越高，反映了功能整合程度越高。负相关可能表明，更高程度的功能整合与更有效的语音和语义加工有关。

5.基于网络的统计(NBS)结果

网络统计分析（NBS）结果表明，研究者利用NBS工具箱对连接矩阵进行了分析，以探索与性别差异相关的大脑网络。他们使用了具有90个ROIs的自动解剖标签（AAL）图谱，并将功能连接矩阵输入NBS工具箱进行分析。通过对连接矩阵进行双样本t检验，研究者发现了一些与性别差异相关的连接。利用非参数置换方法进行显著性估计，他们确定了一些连接组分，并计算了每个连接组分的大小。这些结果揭示了不同性别之间在大脑网络中连接的差异，为进一步理解性别差异在大脑功能中的作用提供了重要线索。

6.基于网络的分类分析结果：

我们应用机器学习方法来测试功能连接的多变量模式如何区分男性和女性。用于执行SVM分类的区分特征(连接)如图3A所示。结果表明，该分类器准确地区分了男性和女性受试者，准确率为75.86%。排列检验显示准确率显著高于偶然性(P = 0.0042)(图3B)。

【研究结论】

研究发现在语言处理中存在性别差异的大脑连接。研究者使用DCM分析探索了三个特定的大脑区域（IFG三角部分，STG和SPL）之间的动态相互作用。通过比较不同模型家族，发现性别在两个调节连接（IFG→STG和SPL→STG）上有显著的影响。具体而言，女性在IFG→STG连接上表现出更强的连接强度，而男性和女性在SPL→STG连接上没有显著差异。这些结果揭示了性别在大脑语言处理中的动态相互作用中的差异。

【文献信息】

原文：Sex Differences in Functional Brain Networks for Language

作者：Min Xu, Xiuling Liang, Jian Ou, Hong Li, Yue-jia Luo and Li Hai Tan

期刊：Cerebral Cortex

发表时间：2020.3

DOI: 10.1093/cercor/bhz184